赢得一役
张文刚
11/28/2020-12/1/2020
我以前有一篇文章题目危言耸听，说这抗疫是WWIII, 就像第三次世界大战。如果今天停战，美国的形势，就是输了这场对病毒的战争。但mRNA 疫苗研发成功，美国赢了漂亮一次战役，其结果好得令人不敢相信，一扫满天阴霾，让美国的抗萨二新冠大战，不致于完败，而有惨胜的希望。
大流行搞到今天这个地步，大家都知道，制伏萨二SARS-CoV-2，让生活回归常态，只有靠群体免疫。实现群体免疫，又不想多死人，只有靠疫苗。而不管用什么方法制备疫苗，前提是要成功分离病毒，克隆病毒基因，这部分工作是中国科学家完成的。武汉在2019年12月29日分离病毒，二周以后，今年1月13日就与全世界分享了萨二核苷酸序列，为全世界的疫苗制备奠定了基础。相比之下，萨一世的基因是美国人克隆的，中国17年来的进步，这是一个标志。
而且，中国这个知识分享完全是无偿的。回顾一下历史，这不是一件寻常的事情。说一件当年在分子生物学领域闹的纷纷扬扬的故事，法国最先拿到HIV病毒，美国的Gallo加洛几乎同时也证明HIV与AIDS关系。Gallo访法在巴斯特所证实两个实验室发现的是同一病毒，得到消息，美国卫生部长急招加洛回美，抢先发布消息，申请专利，引发美法两国三年争执，最后总统里根和密特郎出面，才达成共识，二国共有，协议共同向任何基于HIV基因开发的检测收专利费15年。当然，这笔钱后来主要用来成立世界爱滋病研究基金，还是用回到了正道。毕竟人类再伟大的发现，也不过是上帝宝匣中翻找出来的一物。
经过多年研究，用mRNA制作疫苗，理论技术已经基本成熟，但就差一场实战来证明。去年12月底，传出武汉不明肺炎发作消息，Pfizer 和Moderna摩登啦公司立即启动预案，摩拳擦掌，核酸序列一公布，馬上投入疫苗研发。不约而同，两公司疫苗的目标，都锁定武汉石正丽等在萨斯SARS研究中证明的，在冠状病毒感染中起关键作用的棘突蛋白。仅仅经过6个多月努力，两家的mRNA疫苗在7月先后进入临床试验，从启动项目，到今天，总共十一个月工夫，托总统无能之福，有的是易感人群用于临床试验，已经有了七万多人的三期临床资料，证明能够防感染，防重症，而没有严重付作用，特别是没有出现抗体增强免疫现象，效果非常理想。两者相比，摩登娜的似乎更胜一筹，因为不象辉瑞疫苗，要负70度冷冻运输，要用前分装，而且分装以后只有几个小时的有效时间，必须尽快使用。但摩登娜公司的生产能力不如辉瑞一半。这种情况下，国家应该出面，协调两家，甚至设法让摩登娜与辉瑞分享自己疫苗包装的决窍Knowhow ，让美国和世界更快，更方便的用上疫苗。不过，目前的当局以泥菩萨之身，可能没有闲心管这些＂小事＂。
两家公司都表示准备好了大量供应，现在就等FDA认证批准。FDA坚持要至少看到二个月无严重付作用，才考虑放行。考虑到一般疫苗上市要数以年计的时间，这已经是法外开恩，快得不能再快了。FDA为美国的规范用药，保障药品安全，立下汗马功劳，是说一不二，非常有权威的机构。但在今年，面对新冠大流行，乱了阵脚，屈于行政压力，先是沒有证据批准羟氯喹，后是无足够证据批准使用复合（新冠恢复病人）血浆，坏了名声，这次更加事关重大，不敢造次，但愿这次能够把好关。
人造mRNA疫苗的成功，为mRNA医药用于其它方面打开了大门，不仅是疫苗，抗肿瘤，抗感染，制药，等等，都有应用潜力。比如，MRSA感染，一直有担心，万一出现耐万古霉素菌株怎么，mRNA抗菌说不定是一个办法。发现mRNA应用意义，决不亚于今年得诺奖的Crisper ，匈牙利裔美国人Katalin Kariko 博士和她在U·pen的合作者Dew Weissman 得诺奖应该是大概率事件。
问题是，这样的科技发现，为什么又是在美国？
Kariko 和 Weissman 的主要贡献，首先，是发现了为什么机体不对自身的mRNA发动攻击的机理，用pseudouridine假尿嘧啶代替尿嘧啶，修饰人工合成mRNA，躲开宿主对外来mRNA的防御机制，几年后又纳米脂质包装合成mRNA，解决了递送工具问题，使以后的一切进展成为可能，但如果没有后续发展证明实用价值，就不可能象今天一样，成为一项万众瞩目的科研成果。
2005年，Kariko的系列文章引起斯坦福大学博士后，从事干细胞研究的加拿大人Derrick Rossi 的极大兴趣，想用Kariko的办法，避开目前用胚胎材料进行研究的有关限制，制造胚胎干细胞，并且获得初步成功。2009年，Rossi已经转到哈佛，有了自己的实验室，初步成功兴奋之余，把自己的想法与同事Tim Springer 分享，Tim 立即嗅出其中的钱味，联系MIT麻省理工学院生物医学工程系教授，也是成功的风险投资人Robert Langer，并在2010年有了三人面谈。二小时的会议使Langer立即意识到其中巨大商业价值，回家告诉太太，要搞一个历史上最伟大的公司。三天后，Ross又向风投家Noubar Afeyan 做了同样陈述。仅仅过了几个月Moderna 公司成立，上面提到的都是发起人，公司名字就是Modified 与RNA 合并成的新字。
在德国, Ugur Sahin 和太太都是免疫疗法笃信者，获得风投基金，成立了BioNTech , 这名字一看就是英文＂生物新技术＂的缩写。这家公司也盯上了mRNA，2013年，还延揽Kariko担任副总，帮助发展mRNA药物。这两家公司都风光上市多年，但在拿出赚得到钱的产品上都遇到麻烦，直到这次萨二问世。BioNTech有几个侯选药用mRNA需要临床试验，不象Moderna单干，BioNTech釆取与成熟生物大公司合作开发的策略，其中一个合作者就是Pfizer。这次Pfizer凭借其强大的疫苗生产和临床试验能力，抢先Moderna 一步公布结果，很可能是FDA认证的，也是全世界第一个新冠疫苗，证明BioNTech的策略是有道理的。
人工合成mRNA疫苗再次展现了美国无比强大的科研及科研成果转化能力。从Kariko一众科研人员，看准目标，毕生钻研一个课题，三十年锲而不舍，到Sahin ，RoSSi这类科学家，视野开阔，随时准备着跨界，把别人的科研突破，用到自己的领域，一有机会就找钱开公司，到Langer , Afeyan 这样的风投资本能人，不仅能嗅到钱味，还以拿得出造福人类的产品为己任，加上科技公司管理运作人才，所有这一切构成了一个庞大的体系，形成一种文化，是美国科技成功的基石。mRNA疫苗开发成功，岂只是在国际竞争中赢得漂亮一役，简直就是科学救了美国。
中国要当强国，必须学会，复制和发展出自己的这一整套东西。但牵涉到文化层面的东西，沒有几代人不行。而中国现在最紧要的，恐怕还是行稳的问题，至少科研不搞假，发文章不抄袭，开公司不只是为了圈钱。这里头没有什么窍门，只有纪律，一旦发现造假，不说一振出局，至少应该一振降级，再造假，再降级。不然的话，不能行稳，何以致远？一个课题组，一个实验室，一个学校医院，领导不能用烂人。用了烂人，堂堂头号世界大国奈何不得一个病毒，被搞得鸡飞狗跳，民不聊生。任何一个行业，要搞好，最怕出系统错误。中国现在以培养医生科学家为目的的专硕就是这么一个系统错误。道理很简单，要硕士水平的研究人员，本科之后还得二到三年，要培养主治医师水平的临床医师，得三年，要培养双料人材，两者相加起码五到六年，一个国家教育体系，三年时间的专业硕士学习，要培养成临床主治医师加能搞科研的硕士，这不是系统地提倡搞假？中美这次在疫苗开发方面，颇此心照不宣，是一场暗战。十多个月时间内，睁眼这场活报剧，看得人血脉贲张。中国走的稳健路线，已经有很好的成绩，但实事求实讲，没有赶上合成mRNA疫苗代表的美国科研水平。以后再有机会竞赛，靠专硕这种体系培养的人，能有什么结果？这样明显错误的系统错误不改正，这里到底有谁得益，我看不懂！
过去几天，美国新增病例数稍减，大选造势弄出来的高峰大概在掉头下行，而感恩节旅行和家庭聚会是不是会引发高峰，还是未知数。全国ICU占床位75%，八万多人新冠住院，加州病例数过去一二周增加80％，新冠住院病人数翻番，令州长正在考虑是否再次SIP封城。我所在的两家医院，ICU全满。我们一个病人心跳骤停，抢救过来以后，需要紧急冠状动脉搭桥，因为没有ICU床位，从周一等到周四才得到手术。感觉疫苗正在与疫情赛跑！十二月十号，FDA就要开会决定人工合成mRNA疫苗命运。但多数人认为，这只是官样文章，除非两家都有些不为人知的内幕。就算有些付作用不良反应，相对于每天上千人死亡，经济半停摆状态，批准疫苗使用应该是利大于弊。想到明年一二月份就有可能打上疫苗，就感到莫名兴奋，终于不但看到了黑暗隧道尽头的光亮，而且知道了这隧道的长度，明年恢复旅行有望。
FDA认证通过，也只是大流行结局的开始。听UCSF的新冠讲座，问题仍然不少，疫苗转运分发是一个，谁先打是一个，感染过新冠的打不打育苗？专家回答是应该打，因为不能保证轻症发展出足够免疫力。打过疫苗是否就旅游无碍？不一定，这个要由卫生行政主管当局决定。
付作用，长期效果？没有人知道。因为这个疫苗与萨二一样，太年轻了。
打了mRNA疫苗是否能完全免于感染？至少两家公司的资料给出正面回答。但是，如果人群因这种针对棘突的抗体产生群体免疫，逼迫萨二筛选突变，改变棘突结构，是不是就不致病了？也不一定，萨二还有其它结构可以攻击人类。比如最近中国四军医大陈志南等发现萨二也能通过CD147-spike protein发动攻击。这个途径可能与新冠临床表现出来的淋巴细胞系统受抑直接相关。这就有点可怕了！该不会进化成类艾滋病毒？
SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein。Ke Wang⋯ Zhi-Nan Chen，doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.14.988345
还有，这两种mRNA疫苗引入后，产生的棘突蛋白是以什么形式在体内做为抗原呈递的？如果是在某种细胞的表面呈递抗原，那么这些细胞不会躺着中枪，产生严重副作用？现在的资料看来，这种可能性不大。那么抗原呈递是分泌型？这就有意思了，如果游离的棘突蛋白可以作为完整抗原，激发如此强烈的免疫反应，那么，为什么不能用基因工程的办法，合成棘突蛋白当作疫苗，就如像乙肝病毒表面抗原用基因工程制备，当作疫苗一样，那不是更简单省事儿？没有这么做恐怕早就有答案，笔者孤陋寡闻而已，或者，研究还没到那一步。
白宫换了人是不是不一样，谁也不知道，但怎么也不会比现在糟吧！就看新当局怎么用好这赢得的一役。
虞美人
裂白扯谎知多少，千万人信了。推特夜夜发疯风。白宫不堪回首病毒中。
一肚坏水应犹在，只是金发改。问君能有几多仇，恰似波特马克水东流。
浣溪沙
一朝天子臣一批，年年白宫旧亭台。疫泣声中几人回？无可奈何川普去，似曾相识白登来。逐去海湖独徘徊。